История начинается в 1977 году, когда незнакомые Гарри и Салли случайно садятся в одну машину, чтобы доехать из Чикаго в Нью-Йорк после окончания университета. По дороге они активно спорят: Гарри убеждён, что между мужчиной и женщиной не может существовать чистая дружба без сексуального подтекста, а Салли категорически с ним не согласна, считая что такие отношения вполне возможны.
